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2016年4月TIMEを読む会

Alzheimer’s from a New Angle
Alice Park
Feb. 11, 2016

A radical new approach to treating the fearful disease is showing promise


Dr. Frank Longo isn’t the kind of guy who chokes up easily. The pre-eminent neurologist is better known for his professional stoicism and scholarly approach to the devastation he sees weekly in his Alzheimer’s patients?the people who come into his office at the Stanford University School of Medicine, their memory just a little bit worse than the last time he saw them. But today, even though he’s trying to keep it together, his throat tightens.

He’s in a small exam room outside Kansas City, Kans., watching a young man do something people do every day. He’s swallowing a pill with a big gulp of water. But it’s not just any pill?it’s a new drug that Longo hopes will prove to be an effective treatment for Alzheimer’s?and when the man swallows, tears pool in the deep furrows around Longo’s eyes.

As chairman of the department of neurology and neurological sciences at Stanford, Longo knows how destructive Alzheimer’s can be. He specializes in memory disorders and regularly sees patients whose brains are slowly scrambling. In recent years he’s grown frustrated. Alzheimer’s was first discovered in 1906, which means doctors have had a century to peel away the disease’s molecular layers and search for a cure. But despite their best efforts, they still have no real treatments. Since 2000, more than 200 Alzheimer’s drugs have been tested, and none proves to be a silver bullet. Only a handful of drugs can, in the best-case?but rare?scenario, relieve some of the worst problems of memory loss and confusion.

“My biggest frustration is that we’ve cured Alzheimer’s in mice many times. Why can’t we move that success to people?” Longo says. (He’s referring to numerous promising compounds that have eliminated the amyloid plaques associated with Alzheimer’s in animals.) If the ongoing human trials continue to progress the way he hopes, Longo’s drug, called LM11A-31, could be a critical part of finally making that happen. But that’s still a big if.

To further develop the drug for patients, Longo created a company, PharmatrophiX, which conducted the first phase of clinical trials required for all pharmaceuticals; the drug was deemed safe and caused minimal negative side effects. Now, it’s in phase II, when the drug will be tested in people with the disease, to see if it ameliorates their symptoms. If the trial goes the way Longo and other leading Alzheimer’s experts expect, LM11A-31 will then be on its way to being approved by the Food and Drug Administration.

The stakes couldn’t be higher?not just for Longo but also for the world’s aging population. In the U.S., one-third of Americans over 85 are already affected by Alzheimer’s. Globally, nearly 50 million people are living with dementia, most of which is caused by Alzheimer’s, and absent effective drugs or other interventions, that number is expected to double every 20 years. With no treatments, caring for them falls to loved ones and assisted-living facilities. The cost of that care is skyrocketing; in three years, the global annual burden could reach over $1 trillion.

Longo’s drug is noteworthy because of the promise it showed in those mouse studies and because it’s been shown to be safe in humans. But what really sets it apart is that it attacks Alzheimer’s in an altogether different way than the drugs that preceded it.

“The field is taking a step back and re-examining where we are with regard to what we know, what we don’t know and what might be some of the best avenues going forward to look for treatments,” says Dr. Ronald Petersen, director of the Mayo Clinic Alzheimer’s Disease Research Center and the Mayo Clinic Study of Aging, who is not involved in the LM11A-31 research.

For decades, scientists have pursued a cure with a nearly single-minded focus on how to treat the disease: by trying to get rid of the hallmark feature of Alzheimer’s, which is sticky, insidious protein plaques of amyloid that they have fought so well in mice. If they could get rid of that in humans too, the thinking went, they could get rid of the disease?or at least lessen its severity. But LM11A-31 doesn’t directly attack amyloid at all.

“We’re agnostic about what is actually causing Alzheimer’s,” Longo says, referring to those protein plaques. “Most people are working at the edges of the problem, but we’re going right after the core of it.” LM11A-31 isn’t designed to chase after every last clump of amyloid and wipe it away. The core, in this case, is simply to keep brain cells strong, protected against neurological onslaughts, whether they’re the effects of amyloid or other factors involved in Alzheimer’s. It’s a much less orthodox approach, but?as Longo’s emotion suggests?if it works, it could be a game changer.

Aging, of course, is inevitable, but aging well is not. No one would argue that finding ways to help people remain healthy, functional and productive for as long as they can isn’t a good idea. That’s why, as life spans continue to inch upward, more health experts are focusing not just on extending the number of our years but on making sure they are of the highest quality possible. Keeping the brain robust and free of damaging conditions like Alzheimer’s is an essential part of that health span. Which is why brain experts are flipping their perspective and studying not just how our physical and mental abilities falter as we age but also how they keep going year after year.

“The answer to extending healthy life spans lies not in how we break down at age 70 but in how we keep functioning at age 50,” says Brian Kennedy, president and CEO of the Buck Institute for Research on Aging. Understanding how to do that could not just protect the brain from Alzheimer’s but also serve as a longevity insurance policy to keep it humming along at close to full capacity for as long as possible.

Under a microscope in his lab at Stanford, Longo shows off before-and-after slides of some brain neurons from mice. On the before slide, the normally orderly and uniform cells are in disarray. They’re dying, slowly being choked off from their supply of nutrients by amyloid plaques that start to accumulate like molecular garbage in certain corners of the Alzheimer’s-afflicted brain. In the after slide, the cells look normal. The difference, Longo says, is LM11A-31.

For brain cells, their molecular connections to other neurons are their lifeline?it’s like their version of Twitter, as they constantly ping other neurons with status updates. But when the cells are assaulted by something like amyloid, these communications are threatened. And in response, those cells tend to make a quick exit?toward death.

To treat the degradation, scientists logically focused first on finding ways to soak up the excess amyloid in the brain, hopefully before the protein can form its tacky plaques and destroy neurons. They developed, among other drugs, antibodies to find and bind to amyloid and break it down. But these compounds, though they worked in animals, failed to make much difference in memory and cognitive function in people.

That prompted experts to consider that maybe the problem wasn’t the drugs but when the drugs were given. Perhaps there was too much amyloid, and too much damage in people with advanced disease, for the drugs to have any measurable effect. For that reason, some companies aren’t giving up on their failed drugs and have begun testing them, with promising results, among people with early-stage disease, when there’s less damage from amyloid. Genentech, for its part, is testing its anti-amyloid drug in Colombian families who have a high genetic risk of getting Alzheimer’s; the company hopes that giving the drug to asymptomatic people highly likely to get the disease can slow their cognitive decline.

But that requires knowing when the amyloid makes its first appearance. And there’s another problem: about 30% of people over 70 have amyloid in their brains but no signs of dementia. In other words, everyone with Alzheimer’s has amyloid, but not everyone with amyloid has developed Alzheimer’s. Which people need help from anti-amyloid drugs, and which people don’t? Which ones can wait before taking the drugs? Until recently, the only way to definitively diagnose Alzheimer’s was in a postmortem, when the brain could be studied for signs of the amyloid plaques. Now, thanks to new imaging agents that light up amyloid on scans, researchers can track the earliest appearance of these proteins and see if they grow, which could signal Alzheimer’s.

There’s similar momentum building around possible treatments against another major Alzheimer’s protein, tau. If amyloid is the locomotive of the disease, driving the damage to neurons, then tau is the caboose, generally appearing in the late stages, when memory, organized thinking and language start to fail. By the time tau breaks down to form tangles, the brain has already started to degenerate, meaning it’s shrinking in size as neurons are dying and certain parts, specifically the hippocampus, the hub for memory, start to atrophy. That’s why memory problems and cognitive functions start to go.

“We think that tau may incite the whole process of neurodegeneration,” says Dr. William Jagust, a professor of public health and neuroscience at the University of California, Berkeley. “That’s important if you think of Alzheimer’s as moving through standardized group stages. The first stage is [depositing] of amyloid. In the second stage, something probably happens with tau. Somewhere in there we begin to see neurodegeneration.”

To interrupt this process, you need good drugs that can intervene at any or all of the stages. Even though doctors can now see amyloid deposits in the brain, for example, they don’t have anything that can remove the plaques. Same goes for anti-tau drugs. “If we have a drug for treating amyloid, then that obviously changes the whole story,” says Jagust. But we don’t?at least not yet.

That’s where LM11A-31, or C31, as Longo’s team calls it, may come in. Together with the anti-amyloid and anti-tau therapies, it could be a potent counterpunch to any neurological problems, from memory loss to confusion and loss of language.

Longo has a diagram of 14 signals passed among brain nerves that are triggered by amyloid and can ultimately lead neurons to deteriorate. So far, he’s found that C31 can halt at least 10 of those. “We lucked out in a way,” he says, since just targeting the receptor P75 that sits on brain nerve cells, as his drug does, can interrupt a cascade of unhealthy signals that instruct brain nerves to falter.

That might allow doctors to prevent some of the damage caused by amyloid before it occurs. “Growth factors might come into play to regenerate, restore and preserve connections between nerves,” says Petersen. Theoretically, he says, if someone at high risk of developing Alzheimer’s shows signs of amyloid on their brain scans, “you could squirt them with [nerve-growth factors] to try to prevent or ameliorate the things that are doing harm to nerve cells. So can we prevent Alzheimer’s with nerve-growth factors? That’s not an unreasonable hypothesis.”

C31 even shows signs that it might help people whose brains are already damaged by amyloid. “The general assumption was that the damage to brain neurons was irreversible,” says Longo, “and that it would be nearly impossible to get them back. What our studies show is that in mice, there is a significant amount of damage that is reversible. That’s really unusual,” he says.

The impact of that feat, if it’s repeated in humans, would be huge. “If approved, these could be the first drugs that will change the course of the disease” rather than just treat its symptoms, says James Hendrix, director of global science initiatives at the Alzheimer’s Association. But the reality is that it’s not clear yet whether the changes seen from drugs like C31 restored any lost memory. Brain experts are eagerly awaiting Longo’s next series of studies for the answer to that question. So far, not everyone is convinced that it’s even possible to rescue already compromised nerve cells. “To bring back neurons that have been destroyed by plaques and tangles?to me that still seems almost like science fiction,” says Hendrix. “I have a hard time getting to that point.”

Still, there’s no denying the potential of compounds like C31 and the need to think about new ways to attack the disease. Researchers at the Rush Alzheimer’s Disease Center recently reported intriguing evidence that people with higher levels of an important nerve-growth factor called BDNF tended to keep more of their cognitive functions even when amyloid built up. In fact, people who had more BDNF activity saw a 50% slower rate of cognitive decline over the study’s six years than those with lower activity. So far, researchers think that having higher levels of factors like BDNF might give people cognitive reserve?the ability to counteract any damage that’s occurring and minimize its effects. (There is no drug that boosts BDNF levels, however?at least not yet.)

Longo’s C31 is the first drug to be tested in people that capitalizes on this idea of topping off levels of nerve-growth factors, and it’s gaining more supporters. “The old approach was to try to modify what went wrong in Alzheimer’s,” which in this case is the buildup of amyloid, says Dr. Aron Buchman, a professor of neurological sciences at Rush who was part of the BDNF study. “This new approach says, Let’s find factors, proteins or behaviors that may protect people against the ravages of the pathologies that are likely accumulating in nearly all people as we get older.”

Some experts are convinced that if people live long enough, some form of dementia, most likely Alzheimer’s, is inevitable. It’s just a matter of time. But figuring out which people can benefit from which types of treatments?and when?is still an open question. The hypothesis that dementia is inevitable is unpalatable to doctors like Longo. But it’s a reality that even the government is starting to appreciate. In 2011, Congress created a National Alzheimer’s Plan to coordinate and accelerate the development, testing and approval of new drugs to treat the disease. And the Alzheimer’s Association will soon issue a consensus statement on how to move promising drug candidates like C31 and any BDNF-based compounds to human testing as quickly as possible without putting people at risk of unexpected or unwanted side effects.

Part of the puzzle will include figuring out whether older people should be screened for signs of the disease and when that monitoring should begin. “The idea of applying scans to everyone on their 65th birthday is not going to fly,” says Jagust, noting that amyloid PET scans cost several thousand dollars each. But coming up with some type of risk score, as doctors now do for heart disease, might happen in the near future for Alzheimer’s. It would fold in age, family history, physical activity and other factors. It’s clear now that Alzheimer’s begins decades before symptoms start and that the best treatments will likely begin early, before there is too much damage to reverse.

“Odds are, if you follow anyone in their 70s or 80s for two, three or five years before they pass away and look at their brain under the microscope, you will find two, three or even four of the elements of Alzheimer’s,” Petersen says. That’s why he’s thinking beyond just looking for signs of amyloid and is encouraging his patients to participate in trials testing nonamyloid strategies as well.

“In an ideal world, you want to take a 78-year-old and say, I think in your brain amyloid is contributing to 20% of your cognitive problems, so I’ll give you an anti-amyloid therapy. You also have tau proteins contributing to about 35% of your problems, and so on. You’d want to design a therapeutic regimen based on the different components and their contributions to that patient’s disease,” he says.

C31 may become the first drug in this new Alzheimer’s cocktail; the results of the first studies among 72 healthy people who don’t have any signs of the disease are promising. The next step is to see if it can make any difference in their memory and thinking.

That’s the ultimate test for any Alzheimer’s treatment, and if the history of drug research for the disease is any indication, it won’t be easy. But those aren’t the odds Longo is betting on. He is hopeful. Still frustrated, but hopeful.

Alzheimer's From A New Angle

≪アルツハイマー病を新たな角度で攻める≫

<怖しい病気に対する新しい治療法に光がさし始めている>

フランク・ロンゴ医師はめったなことでは感動しない人だ。すばらしい神経学者であるロンゴ博士の、患者に対する研究者としての生真面目さと、学究的態度は有名だ。患者はスタンフォード大学医学部にある博士の研究室を毎週訪れ、彼らの記憶力は前回診察した時よりも少し悪化している。しかし今日ロンゴは、冷静を保とうとしながらも、じっと息をのんでいる。

カンザス州カンザス市郊外の小さな研究室で、若い男がごく日常的なことをしているのを見つめているのだ。その男性は水でごくごくと錠剤を飲んでいる。しかしそれはありきたりの錠剤ではない。アルツハイマー病の治療に有効であるとロンゴ博士が証明しようとしている薬なのだ。若者が飲み込む時、ロンゴの目の周りの皺に涙がたまっている。

スタンフォード大学神経学部学部長は、アルツハイマー病がどんなに破壊的かを知っている。記憶障害が専門で、脳が徐々に混乱していく患者を定期的に診察している。近年、彼はいら立ちをつのらせてきた。アルツハイマー病は1906年に初めて発見され、その後1世紀の間、医者たちはこの病気の皮膜を一枚一枚はがし続けているが、未だに有効な治療法は見つかっていない。2000年以降、200以上の治療薬が試されたが、特効薬はなかった。非常にまれなケースではあるが、せいぜい一握りの薬が記憶の喪失や錯乱のひどい症状を少しは改善したことはあった。

「私が最も腹立たしく思うのは、ネズミのアルツハイマー病では何度も改善をみたのに、人間には成功しないことです」ロンゴは言う(動物実験ではアルツハイマー病を引き起こすアミロイド班の除去に有効と思われる多くの物質をあげる)。もし現在進行中の人間の治験が、博士が願う通りに進めば、彼の治験薬LM11A-31が、最終的にアミロイド班を除去する重要な役割を果たしうる。しかし、あくまでもまだ可能性に過ぎない。

治療薬の開発を前進させるために、ロンゴは自分で会社を設立した。すべての制約会社に要求される治験の第一フェーズを行うファーマ・トロフィックスだ。薬は安全で、副作用は最小減に抑えた。現在は治験の第二フェーズに入り、人間に投与され、症状が改善するかどうかを見る。ロンゴをはじめ主要な科学者たちが期待する通りに治験が進めば、LM11A-31の次のステップは米国食品医薬品局の承認だ。

もし治験が成功すれば、ロンゴにとっても、そして世界の高齢者にとっても、これ以上の期待はないだろう。85歳以上の米国市民の3分の1がすでにアルツハイマー病を発症している。世界的には、ほぼ5千万の人たちが認知症を抱えているし、そのほとんどはアルツハイマーに起因し、有効な薬や治療法はなく、20年ごとに患者数は倍になると予想されている。治療法がないので、患者の世話は家族や介護施設に任される。介護費用は急増し、3年以内に、世界の年間負担は1兆円を超えるだろう。

ロンゴが開発する治療薬は、ネズミの実験で効果を上げているし、人間に対する安全性も証明されているので、注目に値する。しかし特に抜きんでているのが、これまでの治療薬とはまったく違った方法で、アルツハイマー病にアタックしていることだ。

「この分野の研究は、少し立ち止まって、何が解明され、何が解明されていないのか、治療法を見つける最良の道は何かについて、我々が今いる地平を見直しているのです」とマヨ診療所アルツハイマー研究センター長であり、高齢化研究所の所長で、LM11A-31研究を直接担当していないロナルド・ピーターソン博士は言う。

何十年も科学者たちは、ほとんどアルツハイマー病の治療法だけに専念してきた。アルツハイマー病の診断を決定づける物質の除去だ。それは沈着・潜行性のタンパク班で、ネズミの実験では非常に成功率が高かった。もし人間のアミロイド班の除去にも成功すれば、病気を治療できる、あるいは少なくとも症状が改善できるはずだ。しかしLM11A-31はアミロイドそのものを直接攻撃するのではない。

「私たちは、実際に何がアルツハイマー病を引き起こしているかわかっていないのです」と、このタンパク班を引き合いに出してロンゴは話す。「ほとんどの人は、問題の周辺にしか取り組んでいませんが、私たちはその核心部分に直接アタックしているのです」LM11A-31はアミロイド班をひとつ残らず見つけて、取り除くようには設計されていない。アルツハイマー病の原因がアミロイドの影響であっても、他の要因が関係しているのであっても、核心は、とにかくこの病気に関しては、ひたすら脳細胞を強靭に保ち、神経細胞の破壊から守ることだ。常道からはかなり逸れたアプローチだが、ロンゴのエモーションが示しているように、もし効果があれば、画期的な治療薬になるだろう。

もちろん高齢化は避けられないが、健康に年を重ねることはできる。健康を保ち、身体機能や生産性をできる限り維持する方法を見つけることが大切だという考えに異論を唱える人はいないだろう。だからこそ、寿命が少しずつ延び続けるほどに、より多くの医者が、単に寿命を延ばすだけではなく、できるだけ高い生活の質の確保を目指すのだ。脳を強靭に保ち、アルツハイマー病のような障害を患わずに生きることは、健康寿命の必須の要素だ。だからこそ、脳科学者たちは観点を変えて、年齢とともに人間の肉体的精神的能力がいかに衰えるかだけでなく、年ごとにそれをいかに維持していくかについて研究するのだ。

「健康寿命を延ばすための答えは、70歳でいかに終わるかではなく、50歳の機能をいかに維持するかにあります」とバック高齢化研究所の所長でありCEOであるブライアン・ケネディーは言う。うまくそうする方法を理解すれば、アルツハイマー病から脳を守るだけでなく、できる限り最善に近い状態に保って長生きすることにも役立つ。

スタンフォード研究室の顕微鏡で、ロンゴ博士は、実験薬の投与前、投与後のネズミから採取した神経細胞のスライドを自慢気に見せる。投与前のスライドでは、本来は秩序正しく同じ形になっていた細胞がメチャクチャになっている。アルツハイマー病に冒された部分が、分子のゴミのように蓄積し始めたアミロイド班によって栄養を絶たれて、脳細胞がゆっくりと死滅しつつあるのだ。投与後のスライドでは、細胞は正常に見える。ロンゴが言うには、この違いはLM11A-31だ。

脳細胞の分子にとって、他の神経細胞と連結することは生命線であり、まるでツイッターのように、絶えず最新の情報に更新できているかどうかを確かめる。だが細胞がアミロイドのような物質に攻撃されたとき、その通信は脅かされる。そしてその対応として、攻撃を受けた細胞は自ら直ちに退散しようとする。死滅に向うのだ。

退行を抑えるためには、科学者たちがまず脳内の過剰なアミロイドを吸収する方法を見つけようとするのは当然だ。できればタンパクが凝固班を形成し神経を破壊する前に。多くの薬の中でも、アミロイドを見つけ、それと結合し、破壊する抗体を開発した。しかしこのような複合体は、動物には効果があったが、人間の記憶と認識機能に大きな効果は見られなかった。

そこで研究者たちは、問題は薬にあるのではなく、薬を投与する時期にあるのではないか、と考えた。おそらくアミロイドが多すぎたのだろうし、患者の病気がかなり進行し、薬を投与しても目に見える効果が出なかったのだろう。そう考えたいくつかの製薬会社は、効果がなかった実験薬を中止することなく、アミロイドによる損傷が少ない初期症状の患者に投与し、期待できる結果を得た。その中の一つ、ジェネテク社は、遺伝的にアルツハイマー病の罹患率が高いコロンビア人一家に抗アミロイド薬を投与した。認知能力の低下を遅らせる効果を期待して、アルツハイマー病に罹患している可能性が非常に高く、しかも症状がでていない人たちに治験薬を投与したのだ。

しかしそのためには、アミロイドがいつ現われるかを知る必要がある。またもう一つ問題がある。70歳以上の人の約30%の脳内にアミロイドが生じるが、認知症の症状は出ない。言い換えれば、アルツハイマー病を発症する全員がアミロイドを持つが、アミロイドを持つ人全員がアルツハイマー病を発症するわけではない。誰が抗アミロイド薬を必要とするのか、また誰が必要としないのか。誰に投薬すれば発症に間に合うのか。最近まで、アルツハイマー病だと診断できるのは、死亡後の検査でアミロイド班があることがわかった時だった。新しい造影剤ができた今では、スキャンによってアミロイドが照らし出されるので、研究者たちはこのタンパクができ始めた初期段階で発見して、アルツハイマー病の兆候であるタンパクの増殖を調べることができる。

もう一つのアルツハイマー病を引き起こす主犯のタンパクはタウで、それに対する治療を確立しようという同様の動きがある。アミロイドが神経細胞の破壊を招くアルツハイマー病の牽引車とすれば、タウはいわば末期に姿を現しとどめを刺す、最後部の車掌者であり、論理的思考や言語能力を退行させる。タウが混乱を引き起こし破壊するまでに、脳はすでに退行し始めている。つまり神経細胞が死滅し、ある部分が、特に記憶を司る中枢である海馬が壊れ始めて、脳が縮み始めているのだ。だから記憶障害や認知障害が生じはじめるのだ。

「神経細胞が退化する全過程をタウが主導しているのではないか、と我々は考えています」とカリフォルニア大学バークレー校の公衆衛生・神経科学教授は言う。「アルツハイマー病が同じように画一化された過程を通過していくのだと考えるならば、それは重要です。第一ステージはアミロイドの沈着です。第二ステージはおそらくタウと関係して何かが起きるのです。第二ステージのどこかで、神経細胞の退行が生じているのです」

この過程をくい止めるためには、この段階の何かを、あるいはすべてをくい止める薬が必要だ。例えば今、医者が脳内のアミロイド沈着を見つけることができたとしても、アミロイド班を取り除く方法がないのだ。抗タウ薬も同じだ。「もしアミロイドを除去する薬があったとしたら、まったく違った展開になるのは明らかです」とヤグストは言う。でもそんな薬は、少なくとも現段階では、ないのだ。

そこでLM11A-31(ロンゴのチームはC31と呼ぶ)の登場だろう。抗アミロイド薬と抗タウ薬を併用すれば、記憶障害や精神錯乱、また言語能力喪失などの症状へのカウンターパンチになるかもしれない。

ロンゴは、アミロイドに引き起こされて、ついには神経障害に至る、脳神経の内部で起きる全兆候を、14段の図形で表している。今のところ、少なくともその中の10の兆候をC31が止めることができることを証明した。「ある意味で我々は幸運でした」なぜなら、脳神経細胞にある受容体P75を標的にすることによって、ロンゴの開発薬がまさにそうしたのだが、次々に起きる脳神経の退化の破壊的兆候をくい止めることができるのだから。

そうすることによって、アミロイドが起こす障害のいくつかを、医者は事前に食い止めることができるかもしれない。「成長因子が活動して、神経どうしの結合を再生し、修復し、保護する可能性があります」とピーターセンは言う。理論的には、アルツハイマー病発症のリスクが高い人が、脳スキャンでアミロイドの兆候を示すとすれば「神経成長因子を吹き付けて、神経細胞を傷つけている物質を妨害したり和らげたりできるでしょう」だとしたら、神経成長因子でアルツハイマー病を防ぐことができるのだろうか。決して根拠のない仮定ではない。

アミロイドで脳がすでに損なわれている人を、C31によって治療できる可能性さえある。「脳神経の損傷は元に戻せない、というのが一般的な考えです」とロンゴは言う。「だからほとんど修復できない、というのです」

C31の成果が与える影響は、もし人間にも同様に証明できれば、非常に大きなものになるだろう。「もし承認されれば、単に症状を抑えるだけではなく、アルツハイマー病そのものを治療できる新しい薬になるでしょう」とアルツハイマー病協会国際科学イニシアティブ会長のジェームス・ヘンドリックスは言う。しかし現実は、C31のような薬が起こす変化が、何らかの失われた記憶を回復できるかどうかは未知数だ。この疑問に対する答えを得るために、脳科学者たちはロンゴの今後の研究を心待ちにしている。今のところ、すでに損傷された神経細胞を救えると、誰もが確信しているわけではない。「プラークや神経原繊維塊によって破壊された神経組織をもとに戻すなんて、まるでSFの世界のようです」とヘンドリックスは言う。「私がその次元に達するまでには、かなり苦労することでしょう」

それでも、C31のような薬剤の可能性や、アルツハイマー病を攻撃する新しい治療薬を考察する必要性は否定できない。最近、ラッシュ大学アルツハイマー病センターの研究者たちは、BDNFという重要な神経成長因子のレベルが高い人たちは、アミロイドが蓄積した時でさえ、認識機能をよりよく維持できる傾向があるという、興味深い結果を報告した。事実、6年にわたる研究では、BDNF活性が比較的高い人たちの方が、BDNF活性が低い人たちよりも、認識機能の低下率が50%遅かった。今のところ、BDNFのような因子のレベルが高いと、認識機能を保持できる――つまり発生している何らかの損傷に対して対抗措置をとり、その影響を最小限に抑えることができる――と研究者たちは考えている。(しかしBDNFレベルを高める薬は、今のところ存在しない)

ロンゴが開発したC31は、神経成長因子のレベルを最高にしようという考えに基づいて人間に試験された最初の治験薬で、徐々に支持を集めつつある。「今までの考え方は、アルツハイマー病の進行(つまりアミロイドの沈着だが)を抑制するということでした」とラッシュ大学メディカルセンター神経学教授で、BDNF研究に参加しているアロン・ブッチマン博士は言う。「この新しい治療法は、ほとんどの人が高齢化するほどに体内にため込んでいく悲惨な病変から守ってくれるかもしれない『本来持っている因子やプロテイン、あるいは性状を見つけよう』というものです」

高齢化すれば、認知症が(そのほとんどはアルツハイマー病だが)何らかの形で出てくるのは仕方がない、と考える医学者もいる。時間の問題なのだ。誰が、どんな治療を、いつ受ければ効果があるのかを突き止めることは、未だできていない。認知症は避けられないという考えは、ロンゴのような医者にとっては受け入れ難い。しかし現実に政府でさえ理解し始めている。2011年に、アルツハイマー病治療の新薬の開発、治験、認可を統合・促進するために、議会が全米アルツハイマー病計画を策定した。そしてアルツハイマー病協会は、C31やBDNFをベースにした薬剤のような治療薬を、予想外の、あるいは不必要な副作用のリスクをできるだけ回避しながら、人体への試験へと移行していく方法についての合意声明を、間もなく出す予定だ。

一つの問題は、高齢者にアルツハイマー病の兆候を調べるためのスクリーン検査をするかどうか、するとすればモニタリングをいつ始めるべきか、ということだ。「65歳の誕生日を迎えた人全員にスキャンをするなんて無理でしょう」とヤグストは言い、アミロイドPETスキャンは1回につき何千ドルもかかると指摘した。現在心臓病患者に行っているように、何らかのリスク点数が高くなった人には、近い将来アルツハイマー病にも適用されるかもしれない。年齢、家族の病歴、身体活動などの要因が加味されるだろう。症状が出る何十年も前にアルツハイマー病はすでに始まっていて、治療できないほど病気が進行する前に、早期に始める必要があることは今や明らかになっている。「確率的にいえば、70歳あるいは80歳代の人を、死亡する前の2年、3年、あるいは5年間追跡観察して、死亡後に顕微鏡で脳を検査した時、2つか3つ、あるいは4つものアルツハイマー病の原因を見つけられるでしょう」とピーターセンは言う。だからこそ、アミロイド班の兆候を探すだけでなく、非アミロイド治療法の治験にも参加するように、彼は患者に勧める。

「理想を言えば、例えば78歳の患者を前にして、アミロイドがあなたの認知障害に20%影響しています、だから抗アミロイド治療をしましょう。あなたの認知障害の約35%はタウ・タンパクが悪さをしています……とか、言えることです。患者それぞれの症状に応じて、異なった薬剤やその効果を基にした療法を設計できればいいでしょうね」とピーターセンは言う。

C31はアルツハイマー病のこのような最初の治療薬になるかもしれない。アルツハイマー病の兆候がない72人の健常者の最初の治験結果は有望だった。次の段階は、C31が記憶や思考の機能に対する効果を調べることだ。

それはすべてのアルツハイマー病治療が通らねばならない最終段階で、これまでのアルツハイマー病治療薬研究を見れば、決して容易なものではないだろう。しかしロンゴはそう思っていない。ロンゴは希望を持っている。やはり不安はあるが、それでも希望を持っている。

Why Are Old People Less Scared of Dying?
Jeffrey Kluger
TIME.com | Feb. 11, 2016

How our legacy affects us at the end

Imagine you just got some very, very bad news. You don’t have much longer to live, maybe only a couple of years, and there’s nothing anyone?not you, not your doctor?can do about it.

Welcome to every day in the life of a very old person. We spend our entire lives dreading death and then, before we know it, it’s upon us. For a senior with any sense, this ought to spell terror or at least sorrow. But for many?not all, but many?it can mean the opposite. The way so many older people manage the psychic jujitsu of being contented with what their short-term future holds has long mystified scientists. “You’d think people would get more anxious as they age,” says Thomas Pyszczynski, professor of psychology at the University of Colorado at Colorado Springs. But if you look at the research, older people have less anxiety and sadness and more overall satisfaction, he says.

Otto Rank, the Viennese psychologist and student of Sigmund Freud, once said the secret of not fearing death lay in the “voluntary affirmation of the obligatory.” How? Studies show there can be a powerful perspective shift later in life when we come to understand that what we’ve always thought of as ownership is really just a long-term lease. “A lot of our fear of death is about losing the things we’ve built up,” says Steve Taylor, a lecturer in psychology at Leeds Beckett University in Leeds, England, and the author of Out of Darkness. “But elderly people let go of their attachment to these things, and in the process they let go of some of their fear.”

Seeing yourself as part of something that will outlive you can help as well. Some find their legacy in the children they’ve raised or the gardens they’ve planted. Others value families, religion and country more highly?the tribal groups that endure after we’re gone. But not all people find such late-life calm. Some become “bitterly disenfranchised,” says Sheldon Solomon, a professor of social psychology at Skidmore College, and grow disappointed with what they’ve done with the years. “They say if they could live again, they’d want to be Elvis or Lady Gaga. These are the ones who face death with a lot of fear.”

Of course death, even for the most transcendent among us, will never be a thing anticipated with joy. It is in some ways life’s great punch line?an annihilation of the self at the point where that self has gotten wiser and better than it’s ever been before. But without that knowledge of a looming finale, we may never have achieved such a high and fine state to begin with. The certainty of a journey’s end might make better travelers of us all.

This appears in the February 22, 2016 issue of TIME.

Why are old people less scared of dying?
≪なぜ年をとると死を恐れなくなるのだろうか≫

ひどく悪い知らせを聞かされたとしよう。もうあなたの余命は幾ばくもない、あと数年の命だと。あなたも、医者も、何もできない。

非常に年老いた人の日常を体験してみよう。死に怯えながら毎日を過ごし、それと気づく前に、迎えがきている。どう考えても、高齢者にとっては恐怖に呪われた日常か、そこまでではなくとも悲しいものだ。ところが、多くの高齢者は、全員ではないだろうが、真逆なのだ。多くの高齢者が精神的柔術を駆使して、彼らの短い余生にうまく折り合いをつけていることを、長い間科学者たちは不思議に思ってきた。「歳をとるとともに人はますます不安にさいなまれると思うでしょう」とコロラド・スプリングスのコロラド大学心理学教授トマス・フィツジンスキーは言う。ところが調査結果によれば、高齢者は不安や悲しみをそれほど感じていないし、むしろ概ね満足していると言う。

ウィーンの心理学者でシグムンド・フロイトの弟子だったオットー・ランクは言っている。死を恐れない秘訣は「逆らえないものなら、自ら進んで肯定する」ことにある、と。いかにして。研究によれば、ずっと自分の所有物だと思っていたものが、実は長い期間の借り物に過ぎなかったと悟る人生の終盤に、強烈な視点の転換を獲得するに至る、ということだ。「死の恐怖の多くは、自分が作り上げてきたものを失う恐怖です」と英国リード市の心理学部専任講師で「暗闇を抜け出して」を著したスティーブ・テイラーは言う。「しかし高齢者は、そのような執着を捨てる過程で、死の恐怖も捨てるのです」

同様に、自分の死後も、自分の何かが後に残っていると考えると、少しは楽になるのだろう。自分が育てた子供に自分が存続していると考える人もいれば、自分が植え育てた植物に自分がいると考える人もいる。家族や信仰や国にさらなる価値を求める人もいる――自分たちがいなくなった後にも、連綿と続いていく部族もそうだ。しかし、誰もが晩年をそれほど穏やかに迎えるわけではない。「強烈な無力感に苛まれる人もいます」とスキドモア大学の社会心理学者シェルダン・ソロモンは言う。そして今までの人生に失望するのだという。「もう一度生きなおせるなら、エルビスやレディ・ガガになりたいと言うのです。こんな人たちは、死に対して大きな恐怖を感じています」

もちろん死は、最高に悟りに達した人でさえ、もろ手を挙げて歓迎するものではないだろう。ある意味で死は、人生の落としどころだ。最高に賢くなり、最高に良質になった自分が、消滅する時なのだから。しかし、自分の最期がいつかやってくることを自覚せずして、そのような素晴らしい高みに達することはないのかもしれない。旅路には必ず終わりがあることを知っているからこそ、素晴らしい旅ができるのだ。

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